В организме человека ежедневно погибают миллионы клеток — это естественный процесс, необходимый для обновления тканей и поддержания здоровья. Однако нарушения в механизмах клеточной гибели могут вызывать воспаление, ускорять процесс старения и способствовать развитию различных болезней. В интервью RT старший научный сотрудник лаборатории молекулярной клеточной биологии и оптогенетики Центра исследований молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний МФТИ Анастасия Власова рассказала о видах клеточной гибели, перспективах клеточных технологий в лечении рака и других заболеваний, а также объяснила, возможно ли контролировать этот жизненно важный процесс.
— Недавно в британской биотехнической компании LinkGevity объявили о скором старте клинических испытаний препарата от некроза клеток — одной из причин старения. Учёные заявляют, что некроз связан с нарушением баланса ионов кальция в клетках. Действительно ли лекарство остановит старение?
— Ионы кальция (Са2+) не только участвуют в формировании костной ткани, но и выполняют важнейшие сигнальные функции во всех живых клетках организма. В каждой клетке есть кальциевое депо — органелла, которая называется эндоплазматический ретикулум (ЭПР). Так, в ответ на приходящий нервный импульс волна кальция, выплёскивающаяся из ЭПР через специальные каналы, запускает сокращение мышц. В других тканях повышение концентрации кальция в цитоплазме, вызванное действием гормонов, запускает клеточные ответы, такие как изменение метаболизма, секреция веществ и даже запуск программы клеточной гибели.
Авторы упомянутого исследования придерживаются научной теории «чертежа» (The Blueprint Theory), согласно которой старение и возрастные заболевания происходят из-за сбоев в нескольких ключевых биологических путях. Один их них — кальциевый гомеостаз в клетке, который нарушается при развитии возрастных заболеваний.
В качестве потенциальных мишеней терапии в этом случае рассматриваются белки, участвующие в переносе ионов кальция через мембраны клеток и органелл. Сложность в том, что ионы кальция используют для сигнализации все клетки организма. Поэтому, действуя неизбирательно, мы можем одновременно что-то вылечить, но что-то и «покалечить» — например, иммунный ответ. Так что модуляторы кальциевого сигналинга должны применяться в комбинации с адресной доставкой лекарств в определённые клетки.На данный момент не существует универсальной антивозрастной терапии, нацеленной напрямую на кальциевый сигналинг — практически все подходы пока находятся на этапе доклинических испытаний. Однако в науке значительные успехи часто достигаются небольшими, но многочисленными шагами.
— Расскажите, пожалуйста, коротко об основных типах клеточной смерти, которые больше всего влияют на долголетие и здоровье человека и как в этих процессах участвует кальций.
— К гибели клетки может приводить, в частности, перегрузка кальцием. Митохондрии, энергетические станции клеток, также способны накапливать кальций и служат кальциевым буфером в некоторых тканях, например, в нейронах. Если концентрация кальция в митохондриях становится слишком высокой, они могут выйти из строя, а вслед за ними — и вся клетка. Особенно заметен этот процесс при старении мышц, включая сердце. Нарушение кальциевого баланса в митохондриях приводит к уменьшению мышечной массы и слабости.
На протяжении многих лет учёные выделяли три основных вида клеточной гибели: апоптоз, некроз и аутофагию. Аутофагия — это управляемый процесс разрушения и утилизации повреждённых органелл, белков, агрегатов. Она необходима для выживания и поддержания «чистоты» клетки и приводит к её гибели только в исключительных случаях.
Апоптоз — генетически управляемый процесс самоуничтожения клетки, её аккуратное «самоубийство». В процессе апоптоза в клетке фрагментируется ДНК, а внутриклеточные белки расщепляются особыми ферментами. В итоге она распадается на мелкие везикулы, которые поглощаются соседними клетками или макрофагами. При этом внутриклеточное содержимое не выходит во внеклеточную среду. Тем не менее не стоит считать, что гибель клеток путём апоптоза всегда происходит «во благо» организма. Например, при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, нейроны в мозге гибнут именно путём апоптоза.
При некрозе происходит разрыв плазматической мембраны. Содержимое клетки изливается во внеклеточное пространство, что привлекает иммунные клетки и приводит к развитию воспаления. Некроз считается неконтролируемой гибелью клетки, в отличие от апоптоза.
Однако деление на апоптоз и некроз уже устарело: в современной научной литературе предлагают использовать термин «регулируемая клеточная гибель» и выделяют двенадцать путей этого процесса.
— Известно, что апоптоз защищает организм от рака. Как работает этот механизм и что происходит при нарушении процесса?
— Гибель потенциальных опухолевых клеток путём апоптоза играет ключевую роль в защите организма от рака. Выделяют два основных пути активации апоптоза. Внутренний (митохондриальный) зашит в ДНК всех клеток организма. Он «срабатывает» в ответ на потенциально онкогенные события: при повреждении ДНК, окислительном стрессе или «поломках» клеточных органелл. Внешний (рецепторный) путь запускается в ответ на сигналы, поступающие снаружи клетки и часто реализуется с помощью иммунной системы. Иммунные клетки, такие как Т-лимфоциты, способны распознавать потенциально опухолевые клетки и инициировать запуск апоптоза в них. Если эти механизмы дают сбой, повышается риск развития онкологии.
— Возможно ли искусственно переключать клетку с одного типа гибели на другой, например, с некроза на апоптоз, чтобы снизить воспаление? Может ли это помочь в лечении?
— Этот вопрос сейчас на самом переднем крае исследований. Учёные обнаружили, что старение многих живых организмов сопровождается усилением «фонового» воспаления, которое не связано с проникновением в организм патогенов. Для этого явления изобрели термин inflammaging — «воспалительное старение». Одной из его основных причин считают возрастное усиление гибели клеток путём некроптоза.
Переключать пути клеточной гибели между апоптозом и некроптозом действительно можно, причём в обоих направлениях. За счёт переключения некропотоза на апоптоз учёные надеются найти новые способы замедления старения и лечения возрастных заболеваний.
Также это перспективно для терапии воспалительных, аутоиммунных заболеваний, сердечно-сосудистых (инфарктов и инсультов) заболеваний, ожогов, травм и некоторых видов рака.
— Каких результатов в так называемом «переключении» пути клеточной гибели достигла ваша научная группа?
— Есть особые белки-регуляторы RIPK1 и RIPK, которые способны выполнять роль молекулярных переключателей между путями клеточной гибели. На их основе сегодня учёные создают и тестируют потенциальные лекарства. Это перспективное направление, однако необходимо преодолеть ряд сложностей: специфичность действия на определённые клетки и ткани, а также возможные побочные эффекты со стороны различных систем организма — например, иммунной.
Наш Центр занимается оптогенетикой — технологией, которая позволяет контролировать физиологические процессы в клетках с помощью света. С её помощью уже достигли огромного прогресса в нейронауках, где учёные смогли управлять нервными импульсами в определённых структурах мозга.
В работе мы используем светочувствительные белки – микробные родопсины, изучая физиологию клеток. В частности, мы смогли контролировать внутриклеточный рН и сдвигать его в обоих направлениях с помощью света. В процессе выяснилось, что защелачивание цитоплазмы клеток приводит к повышению внутриклеточного кальция. Последствия этого я уже описала ранее. Кроме того, мы обнаружили, что при длительном защелачивании цитоплазмы и повышения уровня кальция в клетке может происходить взрывообразное образование активных форм кислорода. Что, конечно, окончательно губит клетку.
— В интернете предлагают народные рецепты от защелачивания и закисления организма. Что об этом говорит наука?
— Такие понятия, как «закисление» или «защелачивание» всего организма однозначно не имеют под собой научного обоснования. рН крови здорового человека строго регулируется и не зависит, например, от диеты. Отклонения pH крови даже на 0,05 моль/л могут быть жизнеугрожающими состояниями, которые нужно срочно лечить, и уж точно не народным средствами.
Показатель рН цитоплазмы клеток — очень стабильный, причём внутри клеток обычно среда немного «кислее», чем снаружи. С этим связано интересное явление.
Исследователи обнаружили, что у раковых клеток, наоборот, внутренняя среда более щелочная, чем внеклеточное пространство. В исследованиях также было показано, что более щелочная внутриклеточная среда необходима клеткам для усиленного деления. Этот феномен обратного градиента рН в раковых клетках требует тщательного изучения и может оказаться полезным как для фундаментального изучения причин возникновения рака, так и для создания новых противораковых препаратов.
— Как образ жизни влияет на состояние и способность клеток к регенерации? Есть ли научное обоснование пользы голодания как способа вызвать апоптоз и аутофагию?
— Научными данными подтверждается польза здорового питания и образа жизни в целом: ограничения соли и сахара, употребления достаточного количества овощей и фруктов, средиземноморской диеты, сна более семи часов в сутки, адекватных физических нагрузок и умственной активности.
Так, к примеру, умеренные спортивные нагрузки способствуют митофагии — повышению качества митохондрий и уничтожению повреждённых органелл.
Что касается искусственного запуска аутофагии, то тут нет простых решений: даже рапамицин, применяемый для этих целей в медицине, имеет множество побочных эффектов. Голодание тоже связано со множеством рисков — куда безопаснее умеренное ограничение калорий.
— На ваш взгляд, станут ли клеточные технологии прорывом в медицине? Помогут ли они победить если не старость, то многие ассоциированные с ней заболевания?
— Клеточные технологии действительно обладают значительным потенциалом для применения в медицине, в первую очередь в области регенерации тканей, восстановления функций органов и ускорения заживления повреждений. Уже сейчас они используются для иммунотерапии рака и при некоторых моногенных заболеваниях (бета-талассемия, серповидноклеточная анемия). В области терапии ассоциированных с возрастом заболеваний в ближайшем будущем можно ожидать появления первых клеточных препаратов, направленных на замедление возрастной дегенерации тканей или удаление стареющих клеток.
Наиболее вероятно, что лучший результат даст комбинация клеточных технологий с классической фармакологической модуляцией и другими подходами.
Свежие комментарии